提升NAD+方式比较,烟酰胺/NAM可能是一个糟糕的策略

来源:NMN观察    编辑:观察君

无论是NMN还是其他种种,目的都是提升NAD+水平来发挥作用,传统提升NAD+的有三个合成途径:分为补救途径、从头合成途径和Preiss-handler途径。

a) 从头合成途径:

将色氨酸(Trp)转化为喹啉酸(QA),然后通过喹啉酸-磷酸核糖基转移酶(QPRT)转化为NAMN。NAMN转换为NAAD,并最终经由NAD+合成酶(NADS)催化生成NAD+。

b) P-H合成途径(又叫NA补救途径):

烟酸(NA)经NAPRT、NMNAT、NADS(NAD合成酶)合成NAD+。

c) 补救合成途径(又叫NR补救途径):

烟酰胺核糖(NR)或烟酰胺(NAM)经NRK(烟酰胺核苷激酶)或NAMPT、NMNAT合成烟酰胺单核苷酸(NMN),NMN经NMNAT1-3酶合成NAD+。

此外烟酸核苷(NAR)通过NRK催化也能产生NAMN,随后经1中的酶促反应合成NAD+。

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①PNP:嘌呤核苷磷酸化酶;②NRK:烟酰胺核苷激酶;③QPRT:喹啉酸磷酸核糖转移酶;④NAPRT:烟酸磷酸核糖转移酶;⑤NAMPT:烟酰胺磷酸核糖转移酶;⑥NMNAT:烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶

根据这三种合成途径,合成NAD+的前体物质主要有:色氨酸(Trp)、烟酸(NA)、烟酰胺核糖(NR)、烟酰胺(NAM)、烟酰胺单核苷酸(NMN)。而其中,NMN是最优的策略,更新的研究来看之前的论点仍不是过时。但有几点需要更新:

提升NAD+不仅有三途径、五物质:

三途径、五物质是传统的手段,但现在也有一些新手段,比如抑制NAD+的消耗酶(PARP、或者CD38等),补充NMN限速酶NAMPT。

NAD+随着年龄降低,CD38消耗酶调高是个因素,但问题是这个酶调高不知道是原因还是结果。如果抑制CD38当然可以提升NAD+水平,但单纯去抑制它不知道会有什么影响,因为CD38也有重要作用。更让人不安的是,CD28酶的抑制剂可能是个全新的物质,即使安全性有效性都证实了,可能已经是十年后的事情了。

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合成途径中关键的限速酶也是一种崭新的研究方向。最新研究发现,增加补救合成途径中的关键限速酶NAMPT能使实验动物最大寿命延长15.8%,其原理其实也与增加NMN的合成有关。同样也是今年6月的研究发现,NMNAT介导的NAD+合成对老年卵母细胞具有保护作用。和NR、NMN等较为成熟的手段不同,限速酶不能直接口服补充,离造福人类健康还有很长一段时间,但也值得持续关注。

烟酰胺/NAM可能是一个糟糕的策略:

除了有可能的副作用外,还有以下三点原因:

a) NAM会抑制NAD+消耗:

因为NAM既是NAD+的合成原料,也是NAD+被消耗后的代谢产物,NAM过量反而抑制NAD+的消耗途径(如SIRTs途径)。

b) NAM合成NMN效率低:

NAM转化为NMN的过程中,需要NAMPT酶,而NAMPT酶是补救合成途径的限速酶,也就是它是控制步骤,淡出提高NAM水平,可能效率有限。

c) NAM本身就不缺:

这个才是最要命的,NAM本身随年龄增长,在机体中的含量水平就呈上升趋势,老年人体内NAM水平本来就比青年人高,说明提高NAM水平对NAD+的合成没有帮助,根本没必要补充。

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图注:横轴为年龄(age),上图表明,随着年龄增长,NAM呈上升趋势,(NAD/NAM)呈下降趋势

综上,NAM本身就不缺,所以希望通过补充NAM来提升NAD+的,除了要忍受副作用外,还可能帮助不大的。据我所知,有一些大剂量的NAM补充剂来蹭NAD+补充剂量的热点了,是何居心?

NMN、NR的选择:

NMN和NR的相互撕逼也不是一天两天了,但是口服的话NR肯定被秒称烟酰胺/NAM,问题就变成补充NAM来提升NMN了,如上所述这可能是个糟糕的策略。但即使都进入血液,那谁更优一些呢?

NR一派的人总喜欢提出NMN无法进入细胞,今年已发现肠道内存在NMN的转运蛋白Slc12a8,能够帮助NMN直接进入细胞,其他器官中的转运体也在研究中。而NR已知的缺陷有:

1、NR变成NMN需要合成酶,且消耗能量:

NR转化为NMN需要合成酶NRK,而NRK很少分布于心脑组织。实验证实,口服和静脉注射NR均无显著促进大脑NAD+作用,且无法被完整吸收,所有NR均降解成NAM,随后仅升高5-10%的大脑NAD+水平。

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2、NR也不存在于线粒体中:

细胞线粒体只能利用NMN而不能直接利用NR。采用离体培养骨骼肌细胞线粒体的方法测得,NMN能显著提升线粒体NAD+水平,而NA、NAM则几乎无法造成NAD+水平增加。

基于以上,补充NR可能不是一个好的策略,而且老年人本身各方面能量都缺的,补一个NAD+前体的前体,效率可能没那么高。

All in all,在更新了一些研究后,会发现:NMN可能还是最好的NAD+补充剂。

(敲黑板!)

参考文献

[1]Liu, L., et al., Quantitative Analysis of NAD Synthesis-Breakdown Fluxes. Cell Metab, 2018. 27(5): p. 1067-1080 e5.

[2] Nikiforov A , Christian Dölle, Niere M , et al. Pathways and Subcellular Compartmentation of NAD Biosynthesis in Human Cells[J]. Journal of Biological Chemistry, 2011, 286.

[3] Nicotinic acid, nicotinamide, and nicotinamide riboside: a molecular evaluation of NAD+ precursor vitamins in human nutrition.Bogan KL, Brenner C Annu Rev Nutr. 2008; 28():115-30.

[4] Resistance Exercise Training Alters Mitochondrial Function in Human Skeletal Muscle

[5] Mitsukuni Yoshida,Akiko Satoh.,et al., Extracellular Vesicle-Contained eNAMPT Delays Aging and Extends Lifespan in Mice[J]. Cell Metabolism,2019.05.015

[6] Xinghan Wu, Feifei Hu, et al., NMNAT2‐mediated NAD+ generation is essential for quality control of aged oocytes[J]. Aging Cell, 2019.

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发布时间:2019-08-15 14:51:08
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