想输入年轻血液的NAMPT酶延长寿命?可以但没必要

来源:NMN观察    编辑:观察君

今年5月,日裔教授Shin-ichiro Imai题为《补充循环系统中的eNAMPT可延长小鼠寿命并延缓其衰老》的论文被解读后流量爆炸,回春这个话题太敏感了,大票人前赴后继,时常说风就是雨。年轻血液中的哪些物质是老龄人真需要的?要全数回答很难,但eNAMPT在这波热度后一定是被“保留”的那一个。凡事都不止一面,NAMPT也是,其性能在老年人体内或许不足,但在癌症患者中高度增强,因此NAMPT也是临床抗癌辅助治疗的潜在靶点。不止如此,高eNAMPT水平还一直是脂代谢紊乱、肥胖症等代谢综合征的特徵。

想亲身尝试换血补eNAMPT?不可以,也没必要。

01

NAMPT是什么?

NAMPT全名烟酰胺磷酸核糖转移酶,是催化烟酰胺(NAM)合成烟酰胺单核苷酸(NMN)的酶。

这是最准确最乏味的定义,NAMPT重要吗?

NAMPT是NAD合成的限速酶,也是烟酰胺“回收利用”的关键酶。NAD+的合成量严格受NAMPT酶活性调控,更广泛地说,整个机体NAD(H)循环代谢(物)的水平都因此被影响。

▼图:NAMPT是NAM再利用的关键酶▼

 

我们需要明确一个概念,NAD+并不像维生素C很快从脏器排出,“用完”就没了,要一直依赖膳食补充“子弹”;NAD+自有一套循环系统,就像回收垃圾一样地,将使用NAD+后的产物(多是烟酰胺NAM)回收处理再变成NAD+——这是为什么NAM→NMN→NAD+途径叫做“补救途径”。补救途径承担着大部分NAD+的合成工作,这当中NAMPT直接决定NAM能否再利用,所以说NAMPT调控NAD+稳态水平并不为过。

▼图:NAD循环和年龄▼

 

 

通常在一定时期内(如几年内)NAD的氧化、还原态总量是基本保持不变的,即刻氧化态多还是还原态多和局部代谢情况有关。但NAD氧化还原态总量随着年龄是大体呈下降状态的,因此所谓补充NAD,指的是通过补充代谢网中的中间物质,最终提高整体NAD(氧化态和还原态总和)。

衰老个体的NAMPT功能低于年轻个体,这解释了为什么随着年龄增大,NAD诸多代谢物(或姑且称为“中间体”吧)水平会发生不同方向的变化。

▼不同年龄群体NAD+代谢物标准化丰度散点图▼

 

 

 

 

(横坐标为年龄)

NAM→NMN→NAD+,在发育成熟向死亡的进行过程中,NAM增多,NMN降低,NAD+大幅降低,都可用NAMPT功能降低解释。

 
 

02

年轻的血液

今年一篇声称年轻血液中eNAMPT酶能让老年动物恢复年轻表型的研究论文刷爆了朋友圈,读者皆恨自己不是富商巨贾,不能换血回春。该文研究对象为eNAMPT:在动物体内NAMPT按分布位置分为两种,细胞外(如血液中)NAMPT称eNAMPT(e=extracellular),细胞内NAMPT称iNAMPT(i=intracellular)。

合成NAD+、维持细胞内NAD+水平是我们认识NAMPT的因缘,准确地说这是iNAMPT的主要职能。iNAMPT在线粒体、胞浆、细胞核均有分泌,核心作用是收集细胞内NAD+的代谢“残渣”NAM合成NMN,经NMNAT酶催化生成NAD+再利用。由此可见,iNAMPT的功能与细胞能量、代谢稳态攸关。

一些读物将iNAMPT、eNAMPT混为一谈,其实二者功能有较大差别,可以说各司其职。例如,在血液中存在足够的eNAMPT酶,但哺乳动物血液NMN含量却低于仪器检测限,这并不是因为eNAMPT不具备催化能力,而是合成NMN需要消耗ATP、PRPP(磷酸核糖焦磷酸,是嘌呤核酸、嘧啶核酸从头合成、补救合成的必须物质),血液中这两种物质含量过低,达不到发生反应的要求,因此NAM难以在血液中合成NMN。

 

NAMPT的表达受哪些因素调控?

针对生物钟的研究意外发现了NAD+代谢与生物钟(昼夜节律)互相调节的关系:日出日落、睡眠活动、饥饿饱食,均能影响哺乳动物生物钟,而生物钟又调控其下游的物质的DNA转录(通过CLOCK:BMAL1复合体附着在下游物质DNA上决定是否启动转录),直接影响了被调控蛋白表达与否。而这些下游蛋白就包括NAMPT,因此NAMPT工作也遵循着昼夜节律,具有周期性。由此可推测NAD+的水平必然也与随着我们的活动和外界光线震荡调节了。

 

 NAD+又如何反过来影响NAMPT?

生物钟与NAD+代谢的互相调节是个圈,NAD+水平高则SIRT1活性强,原来后者能附着于生物钟枢纽上,与CLOCK:BMAL1复合物一起调节NAMPT的DNA转录。

除了生物钟,还有炎症因子(如白介素IL家族、肿瘤坏死因子TNF家族)与一些广泛作用的激酶(PI3K、MAPK等)参与NAMPT的转录调控。

 
 

03

“双面”NAMPT:抗癌新靶点

“This energetic core axis is mainly controlled by the rate-limiting enzyme nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), an important oncogene contributing to tumor dedifferentiation.”

Lucena-Cacace, A., et al., NAMPT as a Dedifferentiation-Inducer Gene: NAD(+) as Core Axis for Glioma Cancer Stem-Like Cells Maintenance. Front Oncol, 2019. 9: p. 292.

对癌症的恐惧让我们下意识将它列为最可怕的疾病,但其实癌症的发生最主要的原因是——衰老。从理论上讲,放缓机体衰老速率就能一定程度预防肿瘤发生,然而多年来“不老”和“促癌”就像是一块魔方的两面,许多满足我们不老幻想的机制(如端粒酶激活)在正常细胞难以实现,反而在癌细胞常见,这看似矛盾,但也有理,因为癌细胞就是“不老”的极致。

癌症分为两种,实体瘤和血液学恶性肿瘤(俗称血癌)。

实体瘤研究表明,患者的NAMPT普遍过表达,包括结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、分化良好的甲状腺癌、黑色素瘤、胶质瘤和子宫内膜癌等。在实体瘤中,NAMPT高表达与肿瘤生长、转移及治疗预后差正相关。

而在血液学恶性肿瘤,如弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、滤泡性B细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤中,NAMPT也表达水平偏高;在这些血液科肿瘤中,NAMPT高表达与肿瘤是否更具侵袭性相关。

2019年的脑肿瘤的一篇综述更新道,NAMPT在促进肿瘤生长和去分化肿瘤中发挥关键作用,这是因为癌细胞基因修复、去乙酰化所需要的能源核心NAD+被NAMPT操控,NAMPT是促进中立分化的重要癌基因。

NAMPT水平与某些治疗药物(如阿霉素、紫杉醇、依托泊苷、氟尿嘧啶和异硫氰酸苯乙酯)的耐药性有关,近年来通过抑制NAMPT以增加化疗药物敏感度、杀死癌细胞已成为共识。这其中机制还未全明晰,但不少研究发现,NAD+缺失将诱导细胞凋亡,而癌细胞对NAMPT活性调节敏感,使用NAMPT抑制剂将导致癌细胞的NAD+耗竭,从而导致凋亡,或协同于化疗药物杀死癌细胞。已被研究的具体疾病包括白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、淋巴瘤。

正常细胞是否需要抑制NAMPT酶活性?

研究表明,NAMPT抑制剂对正常细胞线粒体NAD+水平无显著影响,主要对偏好糖酵解代谢类型的细胞作用显著,而癌细胞具有爱好糖酵解的特性(Warburg effect),因此不得不说,NAMPT如果能精确靶向肿瘤组织,将会是有希望的抗癌策略。

目前,已进入临床实验并完成第一阶段的NAMPT抑制剂有3种,APO866/FK866、GMX1778和GMX1777。

可惜的是因为毒性剂量太低,限制了其应用,因此进一步评估被终止(clinical trials.gov:NCT00457474、NCT00724841、NCT00432107、NCT00435084、NCT00431912)。

 

04

正常人的NAMPT表达受NAD等能量代谢、生物钟以及炎症等因素综合影响,是协调的、微妙的,没必要因为癌细胞中NAMPT过表达或抑制NAMPT辅助抗癌就如惊弓之鸟,望而生畏,因为癌细胞的能量代谢不可照常而论,NAD+需求增大是细胞癌变的结果,是肿瘤生长的需求。

至于用年轻血液的eNAMPT补充NAD+,这项动物实验结果没有错,但距离实施还需要很多验证和考量。首先,严格控制实验条件的小鼠和随心所欲的人类,在“实验条件”控制方面相去甚远,因此小鼠的结果就可能不适于人。其二,外来补充这种酶效果持续多久,是否影响机体本身NAMPT酶也不清楚。再者eNAMPT还有作为信号传递员的功能,影响脂代谢,姑且不论是否有比补充NAD前体更好的效果,可靠性和安全性就使其难有实际的运用。抗老之路很漫长很复杂,而我们的认识才刚开启,清晰客观认识热门抗衰老物质的多面性,有助于辨别适用环境,避免不良后果的发生。

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发布时间:2019-08-15 14:46:57
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